Considerazioni tossicologiche, valutazione della tossicità e gestione dei rischi delle nanoparticelle inalatorie

Astratto:

Novità Nanoparticelle (NPS), prodotti e compositi Nanomateriali (NM), sono continuamente emergenti in tutto il mondo. Molti potenziali benefici sono attesi dalle loro applicazioni commerciali; tuttavia, questi benefici dovrebbero sempre essere equilibrati contro i rischi. Sono stati evidenziati potenziali effetti tossici dell’esposizione NM, ma, in quanto vi è una mancanza di comprensione delle potenziali interazioni dei nanomateriali (NMS) con sistemi biologici, questi effetti collaterali sono spesso ignorati.

I NPS sono in grado di traslocare il flusso sanguigno, le barriere della membrana del corpo trasversale in modo efficace e influenzare gli organi e i tessuti a livelli cellulari e molecolari. NPS potrebbe passare la barriera del cerebrale del sangue (BBB) ​​e accedere al cervello. Le interazioni dei NPS con milieu biologiche e hanno comportato effetti tossici sono significativamente associati alla loro distribuzione di piccole dimensioni, ampia superficie a rapporto di massa (SA/MR) e caratteristiche superficiali. I NMS sono in grado di attraversare i tessuti e le membrane cellulari, entrare in scomparti cellulari e causare lesioni cellulari e tossicità. L’estremamente grande SA/MR di NPS è anche disponibile per sottoporsi a reazioni. Una maggiore area superficiale della sostanza chimica identica aumenterà la reattività superficiale, le proprietà di adsorbimento e la potenziale tossicità. Questa recensione esplora percorsi biologici di NPS, il loro potenziale tossico e i meccanismi sottostanti responsabili di tali effetti tossici.
La necessità della valutazione del rischio tossicologico alla salute umana dovrebbe essere sottolineata come parte integrante del design e della fabbricazione dell’NM.


Shahnaz Bakand 1,2 e Amanda Hayes 2, *

  1. Scuola di salute e società, Università di Wollongong, Wollongong NSW 2522, Australia; sbakand@uow.edu.au.
  2. Scuola di Chimica, Università del Nuovo Galles del Sud, Sydney NSW 2052, Australia
    *. Corrispondenza: a.hayes@unsw.edu.au; Tel.: + 61-2-4221-4794; Fax: + 61-2-9385-6141
    Editori accademici: Michael Routledge e Bing Yan

Ricevuto: 16 marzo 2016; Accettato: 25 maggio 2016; Pubblicato: 14 giugno 2016

Parole chiave: Inalazione; Nanoparticelle; Nanomateriali; Proprietà FisicoChimiche; Meccanismo Tossicità; Valutazione Rischio


Introduzione

La nanotecnologia può essere descritta come la scienza della precisa manipolazione e il design della materia a livello di Nanoscale di circa 1-100 nanometri (NM). Terminologia dettagliata e definizioni relative a diversi tipi di oggetti nano-oggetti come la nanoparticella, il nanofibre e il nanoplate sono stati descritti [1,2]. La nanotecnologia è diventata un’industria del dollaro multibillion in tutto il mondo [3].

Nanomateriali ingegnerizzati (NMS)

Con le loro caratteristiche fisico-chimiche uniche sono rapidamente implementati nei vari campi di medicina, farmaceutica, biotecnologia, produzione di energia, scienze ambientali, protezione delle colture, trasporti, alloggi ed elettronica [4-6].

Novel ingegnerizzati NMS e compositi sono continuamente emergenti con il potenziale per applicazioni commerciali significative.

I NMS ingegnerizzati possono essere fabbricati da elementi chimici come metalli, ossidi metallici, solfidi o selenidi, carbonio, polimeri e molecole biologiche come lipidi, carboidrati, peptidi, proteine ​​e oligomeri acidi nucleici [3]. La geometria del NMS prodotta può variare da NPS isometriche a moduli mid-dimensionali (1D; Nanofibre o nanotubi) e moduli NMS bidimensionali (2D; piatti o nms del disco) (Tabella 1). Pertanto, per rappresentare la diversità di NMS ingegnerizzato, una matrice basata sulla combinazione di geometria e chimica può essere utilizzata per la classificazione dei NMS ingegnerizzati.

  • Tabella 1. Nano-oggetti; termini correlati e caratteristiche geometriche.

Gli NM più comunemente implementati sono stati costituiti da metalli di transizione (ad esempio argento, oro), carbonio (ad esempio fullereni, nanotubi di carbonio a parete singola e multipla, grafene) e ossidi metallici (ad esempio ZnO, TiO2). Esempi di NM commerciali ad alto volume includono nanoargento, fullereni, punti quantici, nanotubi di carbonio e NP di ossido di metallo [3]. Gli NP sono già stati applicati in creme solari e prodotti cosmetici, additivi alimentari, superfici autopulenti, disinfettanti e abbigliamento, batterie, additivi per carburante e altri prodotti. Una varietà di NM è stata progettata per migliorare i dispositivi medici, la loro funzionalità e affidabilità. I materiali nanostrutturati possono essere applicati a superfici come gli impianti biomedici per migliorarne la biocompatibilità, incorporati in solidi nanostrutturati o compositi per migliorare resistenza, conduttività e durata e fabbricati in strutture complesse e attive per sensori chimici o biologici o altri dispositivi [3]. I NM sono stati promossi nell’ingegneria cellulare e tissutale, nello sviluppo di dispositivi medici, nell’incapsulamento e nella somministrazione di farmaci, nella diagnostica e nei geni [7]. Viene fornita una panoramica delle applicazioni dei nano-vettori polimerici per la somministrazione di farmaci e geni per le vie respiratorie [8].

Lo sviluppo di NP per applicazioni biomediche e la somministrazione di farmaci è in rapida espansione. Si prevede che la futura nanomedicina avrà un enorme impatto sia sulla diagnosi che sul trattamento, principalmente nel campo della nanotecnologia del cancro [9]. L’applicazione della nanotecnologia alla medicina è significativa per la capacità delle NP di assomigliare alle dimensioni dei componenti essenziali delle molecole biologiche, di essere in grado di attraversare più efficacemente le barriere della membrana corporea e di influenzare organi e tessuti a livello cellulare e molecolare. Le risposte biologiche agli NM a livello proteico e cellulare differiscono da quelle osservate per i materiali convenzionali. Le NP e i prodotti NM possono introdurre effetti biologici potenziati a livelli target cellulari e molecolari, ma anche le potenziali insidie ​​o effetti indesiderati delle NM nei sistemi biologici sono un problema importante che non dovrebbe essere ignorato [10-13]. Sebbene le NP come alcune NP polimeriche possano esibire un comportamento biocompatibile nei sistemi biologici, prima della loro applicazione terapeutica, le NP dovrebbero subire una caratterizzazione fisico-chimica completa sia in condizioni asciutte che umide. Sono stati esaminati esempi di indagini sulla biosicurezza e sulla biocompatibilità di NM specifici utilizzati nella medicina rigenerativa [13]. Questi includono punti quantici, silice e NP polimeriche che sono principalmente utilizzati per l’imaging a fluorescenza; NP di ossido di ferro superparamagnetico utilizzate per la risonanza magnetica; e NP d’oro che vengono utilizzati per l’imaging fotoacustico [13]. La ricerca disponibile ha indicato che le particelle ultrafini (UFP) spesso inducono risposte infiammatorie polmonari lievi ma significative, nonché effetti sistemici [14]. L’esposizione polmonare a NP induce una risposta infiammatoria maggiore rispetto a particelle più grandi di materiale convenzionale a concentrazioni di massa identiche [15]. A seguito dell’esposizione di fibroblasti umani a ZnO e TiO2NP, la vitalità cellulare è stata significativamente ridotta in modo dose-dipendente utilizzando il saggio MTS TetrazoliumSalt [16]. un modo dose-dipendente; tuttavia, le NP hanno ridotto più gravemente l’attività metabolica cellulare [17].

Sono stati segnalati gravi danni al polmone umano in sette lavoratrici che sono state esposte a topoliacrilato contenente NP per un periodo di esposizione di 5-13 mesi. Tutti e sette i lavoratori hanno presentato mancanza di respiro e versamenti pleurici [18]. Il composto che è stato dichiarato essere estere poliacrilico consisteva di NP di 30 nm, confermato dall’analisi al microscopio elettronico sia del composto in pasta utilizzato che della polvere sul posto di lavoro. Sono stati esaminati diversi casi di esposizione umana a NP che hanno causato sintomi come bronchiolite, sindrome da distress respiratorio e morte [19]. Sebbene i potenziali effetti tossici dell’esposizione ai NM siano stati evidenziati come fonte di preoccupazione, le possibili interazioni dei NM con i sistemi biologici e i meccanismi precisi delle loro azioni tossiche devono ancora essere compresi. Poiché la ricerca e le imprese continuano a concentrarsi sui prodotti nanotecnologici, sono necessarie anche ulteriori ricerche per valutare i potenziali esiti negativi delle NP. La valutazione del rischio tossicologico dovrebbe essere considerata parte integrante della progettazione e della produzione di NM per garantire la salute e la sicurezza dei lavoratori, dei consumatori e dell’ambiente. La nanotossicologia è una nuova disciplina della tossicologia che mira a caratterizzare con precisione la tossicità delle NP. La valutazione del rischio tossicologico delle NP comporta l’identificazione del pericolo, la valutazione dose-risposta, la valutazione dell’esposizione e la caratterizzazione del rischio. Entrambi i metodi di tossicità in vivo e in vitro sono necessari per una valutazione completa della tossicità delle NP. Nell’area dei test di tossicità cronica come la ricerca antitumorale, sono preferiti i metodi in vivo. Tuttavia, le recenti innovazioni nella scienza e nella tecnologia delle colture cellulari hanno consentito lo sviluppo di sistemi di saggio in vitro alternativi che sono predittivi, rappresentativi e adatti per lo screening della tossicità, ad esempio per la somministrazione di farmaci di NP. I metodi di test in vitro hanno il potenziale per essere implementati come strumenti di screening per comprendere i potenziali meccanismi di tossicità delle NP [16,20,21].

I potenziali rischi di NP e prodotti NM devono essere valutati per comprendere i meccanismi precisi responsabili di tali effetti tossici e, in definitiva, prevenire gli effetti negativi sull’uomo. In questa recensione, vengono identificate le potenziali vie biologiche delle NP e i loro effetti tossici e vengono studiati i possibili meccanismi di tali effetti. Inoltre, vengono discussi i recenti progressi e le limitazioni relativi alla valutazione del rischio e alla gestione del rischio di NP inalati.

Esposizione alle nanoparticelle e percorsi biocinetici

Con l’aumento esponenziale della produzione e della commercializzazione di prodotti basati sulle nanotecnologie, il modello di esposizione umana al particolato è cambiato in modo significativo [4,5]. Le NP possono entrare nel corpo umano per via inalatoria, cutanea, orale e di iniezione involontariamente o deliberatamente (Figura 1). In entrambi i casi, la capacità delle NP di attraversare le barriere biologiche, come la pelle, il tratto gastrointestinale (GI) o la barriera emato-encefalica (BBB), è un prerequisito per il loro successo [9]. I risultati della ricerca sull’assorbimento dermico e sulla penetrazione cutanea delle NP sono incoerenti e sono necessari ulteriori dati per determinare se la pelle fornisce una via di ingresso delle NP nel corpo o nei tessuti bersaglio [22]. Mentre le vie di iniezione, orali e dermiche possono servire come importanti vie di ingresso deliberato per prodotti terapeutici e cosmetici su nanoscala, l’inalazione è la via di ingresso più significativa per l’esposizione professionale a NP. Le prospettive tossicologiche delle terapie inalatorie e delle NP sono state riviste [21].

Figura 1.Biocinetica delle nanoparticelle (modificata da [3]). Frecce piene: rotte confermate; Frecce tratteggiate: potenziali rotte; SNC: Sistema nervoso centrale; PNS: Sistema nervoso periferico; GI: Gastrointestinale; IV: per via endovenosa.

L’inalazione e la deposizione di particolato nel tratto respiratorio umano è una cascata dipendente dalle dimensioni in cui la distribuzione delle dimensioni delle particelle gioca un ruolo importante nel determinare il comportamento del particolato nell’aria [20,23]. Le particelle più grandi spesso vengono colpite nella regione nasofaringea (5-30 μm) e le particelle più piccole (1-5 μm) si depositano nella regione tracheobronchiale. Tuttavia, particelle molto piccole, comprese le particelle submicroniche (<1μm) e le NP (<100 nm) sono in grado di penetrare profondamente nella regione alveolare, dove i meccanismi di rimozione non sono adeguati [24-26]. Mentre il tratto respiratorio umano si è evoluto sia con e barriere funzionali per affrontare il particolato inalato, non può sempre affrontare sufficientemente l’ampia gamma di materiali inalati [27-29]. A seconda della profondità con cui le particelle vengono depositate, sarà necessario un tempo più lungo per eliminarle dal polmone e potrebbero anche essere previsti maggiori effetti negativi sulla salute a causa delle interazioni particella-tessuto e particella-cellula [29]. Ci sono prove che la clearance mediata dagli alveolari-armacrofagi che funziona per rimuovere le particelle inalate non può trattare adeguatamente le NP, consentendo loro di entrare in stretto contatto con l’epitelio alveolare ed entrare nel flusso sanguigno [30-33]. Le NP sono troppo piccole per essere riconosciute e fagocitate in modo efficiente dagli alveola-macrofagi a meno che non formino particelle più grandi per aggregazione o agglomerazione [3]. Mentre le particelle insolubili possono risiedere indefinitamente nel polmone [24,25,33], particelle molto piccole hanno il potenziale per attraversare la barriera del tessuto epiteliale polmonare e raggiungere facilmente altri organi bersaglio attraverso il flusso sanguigno [14]. Mentre l’accesso al sistema nervoso centrale ( CNS) è generalmente limitato dalla BBB, le NP inalate hanno il potenziale per attraversare questa barriera protettiva ed entrare nel cervello attraverso il sangue. Durante l’inalazione, l’assorbimento olfattivo è anche un’altra via che può fornire un bypass per il trasporto neuronale delle NP direttamente dal naso al cervello (figura 1).

Le potenziali vie biologiche delle NP, comprese le vie di esposizione, assorbimento, biodistribuzione e traslocazione e le vie escretrici, sono riassunte nella Figura 1. Dopo l’assorbimento e la traslocazione sistemica, le NP hanno il potenziale di bioaccumularsi negli organi periferici o di essere escrete attraverso le feci o l’urina [3, 19]. Il fegato agisce come un sistema di filtraggio biologico mediante il sequestro del 30%-99% delle NP assorbite dal flusso sanguigno, che potenzialmente aumenta la tossicità a livello epatico-cellulare [34]. È noto che la maggior parte delle NP viene captata da epatociti non parenchimali. Le NP che interagiscono con gli epatociti possono essere eliminate dal corpo attraverso la via escretoria epatobiliare. Una volta comprese le vie biologiche e i tempi di eliminazione delle NP, è possibile sviluppare metodi di monitoraggio biologico per caratterizzare e quantificare le NP nei sistemi biologici. Tali metodi possono essere sviluppati sulla base di tecniche di imaging essenziali per confermare la loro presenza e per caratterizzare le NP nei tessuti associate a metodi analitici quantitativi [19]. Oltre ai biomarcatori di esposizione, possono essere sviluppati anche biomarcatori di effetti basati su diverse interazioni di NP con molecole, cellule e tessuti bersaglio. Gli studi tossico-cinetici sono in grado di identificare campioni biologici appropriati che possono essere utilizzati nella bio-metrologia delle NP. Sono stati esaminati i metodi applicati negli studi tossico-cinetici delle NP inalate [19]. Studi tossico-cinetici suggeriscono che le NP possono preferibilmente entrare per via respiratoria e orale con possibile traslocazione sistemica, con conseguente bioaccumulo negli organi periferici o eliminazione tramite feci e urina. È stato sviluppato un approccio integrato in due fasi per valutare la biocinetica delle NP inalate [35]. In questo approccio, è stato implementato un silicometodo combinato in vitro e in silico per valutare la traslocazione polmonare e la biotrasformazione delle NP d’oro (Au). La combinazione di metodi in vitro e in silicometodi è stata in grado di stimare con precisione la bio-cinetica in vivo degli AuNP inalati/instillati.

Nanotossicità e potenziali meccanismi

L’esposizione agli UFP ha aumentato significativamente la morbilità respiratoria e cardiovascolare e i tassi di mortalità [34,36-40]. Le NP derivate dalla combustione (CDNP) sono un costituente integrale dell’inquinamento atmosferico urbano, o PM2,5, e portano a questi esiti negativi per la salute [38]. I motori diesel sono una delle principali fonti di particelle che includono alti livelli di NP inferiori a 50 nm [41]. I CDNP che contengono sia NP metallici che organici hanno il potenziale per traslocare e accedere al cervello e ad altri organi [42]. In definitiva, nei siti bersaglio, diversi meccanismi possono essere responsabili dei loro effetti biologici, come la generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), stress ossidativo, agitazione mitocondriale, infiammazione, assorbimento reticolo-endoteliale, alterazione delle proteine, compromissione della fagocitosi, malfunzionamento endoteliale , generazione di neoantigeni, regolazione del ciclo cellulare modificata e danno al DNA [13,43,44]. La tossicità delle particelle è associata a diversi parametri, principalmente tipo di particelle, concentrazione e distribuzione delle dimensioni, frequenza e durata dell’esposizione e ventilazione polmonare [25,45, 46]. Tuttavia, quando le proprietà delle NP ingegnerizzate di nuova generazione sono state confrontate con particelle più grandi, sono state osservate differenze significative, come un numero elevato e un’area superficiale per unità di volume, maggiore reattività e assorbimento di proteine ​​e lipidi (formazione di corona) a livello primario e siti secondari [3]. Gli impatti biologici delle NP correlati alle loro proprietà fisico-chimiche uniche possono essere riassunti nella Tabella 2 (modificata da [20]).

  • Tabella 2. Proprietà dei nanomateriali e possibili effetti biologici.

Le proprietà su scala nanometrica che formulano NM che si differiscono sono anche in grado di il loro comportamento nei sistemi biologici [9,34]. Mentre la distribuzione delle dimensioni è il parametro più significativo, anche altri fattori come la morfologia delle particelle, la densità, l’area superficiale, la solubilità e la reattività sono essenziali per la valutazione delle loro interazioni biologiche. La suddivisione del materiale sfuso in parti più piccole può alterare la tossicità e le proprietà esplosive [36,37]. Diminuendo la dimensione delle particelle, l’area specifica della superficie aumenta, fornendo una maggiore proporzione dei suoi atomi da visualizzare sulla superficie [13]. I materiali inerti, come il TiO2, possono diventare più reattivi nell’intervallo della nanoscala, probabilmente a causa della riduzione della dimensione delle particelle [11,14,38]. Oltre alla struttura chimica di massa, le strutture nanometriche di sostanze ottiche possono alterare le proprietà, meccaniche ed elettriche, nonché la reattività chimica, portare un diverso assorbimento cellulare e interazioni con i tessuti biologici ed effetti imprevisti [3,9].

Le proprietà della nanoscala possono cambiare con il metodo di produzione, preparazione e conservazione o quando introdotto nel sistema biologico [3,13]. A seconda del profilo di esposizione e delle cellule bersaglio, le risposte cellulari possono essere minime/reversibili e essere recuperate mediante l’attivazione di risposte adattative, oppure essere gravi o irreversibili e portare a una capacità a cambiamento della struttura e della funzione cellulare, nonché alla morte cellulare totale o alla necrosi. La citotossicità di diverse NP tra cui nanotubi di carbonio, TiO2, punti quantici e NP d’oro e d’argento è stata rivista [12]. Oltre alle loro proprietà fisico-chimiche, la produzione di ioni tossici, strutture fibrose, elevata carica superficiale e generazione di specie radicali sono stati evidenziati come potenziali fattori chiave che inducono effetti citotossici.

La distribuzione delle dimensioni su scala nanometrica delle NP gioca un ruolo significativo nella loro potenziale tossicità e nella loro capacità di attraversare le barriere dei tessuti e della membrana cellulare ed entrare nelle singole cellule [47-49]. Le NP interiorizzate possono interagire con diversi compartimenti subcellulari [29]. Ad esempio, particelle più piccole di 50 nm sembrano entrare nelle cellule e negli organelli subcellulari come i mitocondri e il nucleo per diffusione passiva [50,51]. Inoltre, le dimensioni molto ridotte possono portare a un danno cellulare diretto causato dalle interazioni cellula-particella [13]. È importante sottolineare che NP come i CDNP e i loro costituenti possono entrare nel sangue o nel SNC, inducendo effetti diretti sulle funzioni cardiache e cerebrali [42,52]. Le NP di ossido di metallo (ad es. Fe2O3, Y2O3 e ZnO) sono state internalizzate all’interno delle cellule endoteliali vascolari umane in maniera ado-dipendente proporzionale alla concentrazione nel mezzo di coltura [49]. Nel complesso, i meccanismi di eliminazione del corpo umano non sono in grado di affrontare sufficientemente nanomateriali, poiché vi sono prove che i macrofagi alveolari umani con la funzione fisiologica di rimuovere le particelle inalate non possono trattare con NM inferiori a 70 nm, fornendo loro un accesso profondo nella regione alveolare e nel flusso sanguigno [31,33]. La funzione fagocitaria degli alveola-macrofagi era compromessa in seguito all’esposizione a particelle di carbonio ultrafini a concentrazioni di 1μg/mL e superiori [30]. Sebbene i MN ad alto rapporto di aspetto possano essere riconosciuti dai macrofagi, subiscono un assorbimento incompleto o una fagocitosi frustrata [53]. L’esposizione delle cellule monocitiche umane alla compromissione della fagocitosi indotta dai nanotubi, suggerendo che la capacità dei macrofagi di rimuovere le nanofibre dal polmone può essere ridotta [32]. I CDNP e i loro componenti hanno il potenziale per traslocare in altri organi [42]. Nei loro organi bersaglio, i MN possono attivare mediatori e promuovere risposte infiammatorie o immunologiche [52]. È stato riportato che gli SWCNT (nanotubi di carbonio a parete singola) traslocano dagli alveoli nell’interstizio del polmone, promuovendo la deposizione di collagene e la fibrosi interstiziale [54].

Le strutture dei materiali su nanoscala hanno il potenziale per indurre una maggiore tossicità a causa di un SA/MR espanso disponibile per subire reazioni. Ad esempio, la superficie delle NP a 5 nm trasportate dall’aria è 1000 volte superiore alla superficie delle particelle da 5 μm con la stessa composizione chimica e concentrazione di massa [3]. Un’area superficiale aumentata della sostanza chimica identica può migliorare la reattività superficiale, le proprietà di adsorbimento e la potenziale tossicità [12,55]. Studi di tossicità sugli animali hanno indicato che l’esposizione per inalazione a NP può portare a risposte infiammatorie più gravi rispetto a particelle più grandi di composizione e massa simili, principalmente a causa delle loro caratteristiche di superficie [15]. Gli UFP possono causare più risposte infiammatorie, più probabilmente a causa dell’ampia superficie [32,56,57]. Un’area di superficie aumentata di NP inalate può essere sufficiente per avviare l’infiammazione [38]. L’interazione di NM con la chimica cellulare può indurre la generazione di ROS e quindi la generazione di radicali liberi [10,12,15,42,58]. I radicali liberi sono in grado di causare stress ossidativo, infiammazione dei tessuti e danni a cellule, membrane, proteine ​​e DNA [31,40,42-44,56,57,59]. È stato riportato che gli UFP possono indurre maggiori risposte infiammatorie nel polmone del ratto rispetto a particelle fini più grandi attraverso percorsi diversi dal rilascio di metalli di transizione [60]. Aree di superficie delle particelle più grandi e un aumento del Ca++ intracellulare che coinvolge lo stress ossidativo sono probabilmente responsabili di maggiori risposte infiammatorie. Lo stress ossidativo è un meccanismo comune responsabile della tossicità degli NM, sia attraverso la generazione diretta di ROS sulla superficie delle NP, sia indirettamente da parte delle cellule bersaglio a seguito dell’internalizzazione delle NP [3].

La citotossicità delle NP d’argento è stata potenzialmente mediata dallo stress ossidativo, dalla generazione di ROS, dall’esaurimento del glutatione e dalla riduzione del potenziale di membrana mitocondriale [48,61]. L’esposizione delle cellule epiteliali polmonari umane a SiO2NP ha portato alla generazione di ROS e all’esaurimento del glutatione nelle cellule A549 [62 ]. Oltre alla generazione di ROS, la citotossicità delle NP di silice è risultata correlata all’alterazione dell’integrità della membrana indotta dall’assorbimento cellulare [58]. Le indagini sulla tossicità di alcuni ossidi metallici nelle cellule polmonari umane A549 hanno rivelato che le CuO NP erano altamente tossiche, inducendo citotossicità, danni al DNA, lesioni ossidative e ROS intracellulari [44,63]. In seguito allo studio dei meccanismi molecolari di tossicità di diverse forme di Cu, i CuONP polidispersi inferiori a 100 nm sono risultati significativamente più tossici di CuO NP di 6 nm (NP6), microparticelle di Cu e cellule da Cu2+ ad A6 che causano Generazione di ROS, danno al DNA, riduzione della vitalità cellulare, deplezione del glutatione e infine morte cellulare [63]. Sono stati osservati effetti pro-infiammatori nelle cellule endoteliali umane in seguito all’esposizione a NP di cobalto, SiO2 e TiO2, migliorando la produzione di citochine IL-8 [47 ]. È stato suggerito che i CDNP originati da diverse fonti siano in grado di mediare vari effetti avversi negli organi bersaglio inclusi i polmoni attraverso percorsi di stress ossidativo, infiammazione e carcinogenesi [42]. Oltre agli effetti infiammatori locali, le NP possono essere traslocate nella circolazione sanguigna. Le particelle trasportate dal sangue possono essere rilasciate a organi bersaglio secondari come cervello, cuore, milza, reni e fegato, causando ulteriori effetti sistemici [38,42].
Una piccola dimensione, un’elevata reattività superficiale e la chimica della superficie contribuiscono in modo significativo all’interazione delle NP con le molecole biologiche. L’analisi della tossicità ha dimostrato che sia la dimensione che il rivestimento superficiale delle NP di ferro sono determinanti critici della risposta cellulare e un potenziale meccanismo verso la citotossicità [64]. La reattività migliorata e le caratteristiche superficiali distintive degli NM, come quelle degli atomi metallici e delle geometrie frattali, possono anche aumentare la probabilità di effetti tossici [59]. Atomi e molecole di superficie elevata e superficie esposta promuovono una maggiore dissoluzione e rilascio di ioni da ossido metallico o metallico NP rispetto ai loro materiali sfusi. Gli ioni metallici sono tossici per i batteri e gli organismi acquatici mediante l’inibizione degli enzimi e delle proteine ​​di trasporto [3]. Ad esempio, gli ioni Ag+ rilasciati dalle particelle di nanoargento spiegano in modo significativo le proprietà antibatteriche e tossiche delle particelle di nanoargento [61,65]. Le NP di ZnO sono un altro esempio di NP di ossido di metallo che possono esibire citotossicità a causa del rapido rilascio di ioni Zn2+.

Esposizione acuta di cellule endoteliali vascolari umane a NP di ittrio o ossidi di zinco che aumentano significativamente i livelli di mRNA dei marcatori infiammatori; tuttavia, nessuna infiammazione è stata avviata da NP di ossido di ferro nelle cellule endoteliali vascolari umane [49]. Gli impatti biologici del nerofumo (CB) e dei TiO2NP sono stati confrontati nei ratti e si è concluso che il CB ultrafine ha indotto una maggiore infiammazione e danno epiteliale rispetto ai TiO2NPs [57]. Tali risultati suggeriscono che la composizione e le caratteristiche di superficie delle NP possono contribuire in modo significativo ai loro impatti biologici come l’infiammazione. Diverse modalità di morte cellulare possono essere indotte da CB e TiO2NP nelle cellule umane, inducendo distinti meccanismi molecolari di tossicità [66]. Le NP quindi possono indurre citotossicità attraverso diversi meccanismi: quelli che sono identici possono rappresentare percorsi generali di nanotossicità, e altri che sono specifici per ogni NP potrebbero essere associati alle loro specifiche caratteristiche fisico-chimiche. I NM hanno un potenziale maggiore di viaggiare attraverso l’organismo vivente rispetto a materiali identici della scala maggiore [42,52]. Per quanto riguarda la capacità di alcuni NM di rilasciare farmaci in tutto il corpo umano, possono anche essere in grado di legarsi e trasportare sostanze chimiche tossiche e altri inquinanti. Le nanoparticelle aerodisperse possono funzionare come veicoli per trasportare sostanze chimiche tossiche e co-contaminanti nel corpo umano attraverso il tratto respiratorio [24]. Una crescita significativa nello sviluppo e nella produzione di NP ingegnerizzate può aumentare il potenziale di interazione di NM con i media ambientali, compresa l’aria. Sono necessari studi di tossicità accuratamente progettati per comprendere le potenziali interazioni tossiche delle NP con altri agenti tossici dell’aria come i composti organici. L’esposizione a miscele chimiche o atmosfere complesse ha già sollevato la preoccupazione di produrre esiti inaspettati a causa di interazioni chimiche o fisiologiche [26]. Esposizioni chimiche multiple possono indurre una vasta gamma di effetti tossici inclusi sintomi respiratori e difetti della funzione polmonare [67]. Le interazioni biologiche delle diverse NP non sono note, ma il percorso comune dello stress ossidativo suggerisce che esiste un potenziale significativo per interazioni chimiche come effetti additivi o sinergici che devono essere considerati nella ricerca futura [42].

A causa delle loro elevate proprietà energetiche superficiali e delle forze adesive, le NP possono agire come carbone attivo per l’adsorbimento di altre piccole molecole [38]. L’ampia superficie delle NP fornisce una piattaforma verso l’assorbimento di varie molecole biologiche tra cui proteine, lipidi e acidi nucleici. Il rapido legame di proteine ​​e NP nei fluidi biologici è definito come “corona proteica”, ma le conseguenze biologiche dell’adsorbimento delle proteine ​​alle NP sono meno chiare. Un esempio di adsorbimento delle proteine ​​sieriche è il legame del fibrinogeno e delle NP con la potenziale conseguenza della formazione di coaguli di sangue [68]. La biopersistenza delle NM ingegnerizzate, che è associata alla dissoluzione, è un importante fattore che influenza la tossicità ambientale e biologica. Quelle NP per le quali la dissoluzione sembra essere molto rapida, come le ZnO NP, la biopersistenza può essere considerata improbabile. Tuttavia, nel caso di NP estremamente insolubili come gli NM a base di carbonio, il potenziale di bioaccumulo all’interno dei sistemi viventi sarà aumentato. La solubilità in acqua è risultata significativamente associata alla tossicità delle NP [69]. Mentre gli NM solubili possono provocare risposte tossicologiche acute, gli NP insolubili o estremamente solubili possono causare una vasta gamma di effetti cronici, inclusa la cancerogenicità. Le NP insolubili hanno il potenziale di risiedere per anni nel tratto respiratorio [38]. Come accennato in precedenza, la funzione fagocitaria dei macrofagi alveolari può essere compromessa a seguito dell’esposizione di nanoparticelle e nanofibre [31,32]. A seguito di esposizioni ripetute di basso livello a lungo termine, questa proprietà aumenterà la probabilità di effetti negativi sulla salute. Ad esempio, i CNT che sono più fini delle fibre di amianto, estremamente resistenti e altamente biopersistenti nel polmone, possono causare malattie (ad es. mesotelioma pleurico) attraverso una patogenicità simile [18,70,71]. Le NP hanno una forte tendenza a formare aggregati e agglomerati allo stato solido e in molti casi in sospensione liquida [3]. Il potenziale zeta è un indicatore comune della carica superficiale che indica il potenziale elettrico sulla superficie esterna della particella sferica e delle molecole d’acqua adiacenti che viaggiano con la particella durante il suo movimento. Il cloruro di sodio e altri ioni riducono il potenziale zeta schermando la carica superficiale delle particelle, causando spesso aggregazione [3]. Questa proprietà è un fattore di complicazione nei test di tossicità delle NP.

È fondamentale sviluppare una strategia integrata per i test di tossicità dei NM, che includa sia lo screening in vitro che la prioritizzazione per i test cronici sugli animali [3]. L’esplorazione della tossicità a livello cellulare e molecolare è di grande importanza [61]. La concentrazione di NP, la dimensione delle particelle e la distribuzione delle dimensioni, la geometria delle particelle, l’area superficiale, le caratteristiche della superficie inclusi i rivestimenti superficiali, il percorso di esposizione, la durata dell’esposizione, la generazione di ioni, la formazione della corona di proteine ​​NP e la caratterizzazione fisico-chimica delle NP sono potenziali fattori critici relativi a tossicità [12,61,64,72].

Valutazione della tossicità delle NP

Negli Stati Uniti, si prevede che il test completo della tossicità a lungo termine delle NP utilizzando animali sperimentali richiederebbe circa 34-53 anni e il costo di 1,18 miliardi di dollari [73]. Pertanto, è fondamentale sviluppare metodi alternativi per per determinare i profili tossicologici delle NP. In tal caso, l’applicazione di metodi di test in vivo sarebbe potenzialmente ridotta a studi come tossicocinetica, infiammazione polmonare e potenziali modelli di fibrosi. È disponibile un’ampia varietà di test in vitro per valutare la tossicità cellulare [74]. Sono stati esaminati i saggi in vitro più frequentemente utilizzati per valutare la citotossicità e le risposte biologiche delle NP [12,75]. I ricercatori spesso tendono a implementare sistemi di test in vitro relativamente semplici che sono relativamente facili da eseguire, controllare e interpretare. Tuttavia, è necessario sviluppare sistemi di test in vitro convalidati per i test di tossicità di una gamma in espansione di NP. Nel campo della tossicologia respiratoria, sono stati sviluppati metodi in vitro utilizzando sistemi cellulari basati sull’uomo come cellule delle vie aeree, cellule o tessuti polmonari e endpoint specifici [27,76]. La potenziale tossicità polmonare delle NP può essere rivelata utilizzando cellule polmonari umane in vitro ed endpoint biologici rilevanti [74,77]. I sistemi di test in vitro convalidati possono fornire informazioni sulla tossicità prontamente disponibili relative all’esposizione inalatoria a NM. Tali metodi porterebbero molti potenziali benefici per la valutazione del rischio delle NP, fornendo strumenti di screening della tossicità più semplici, più veloci e meno costosi [78]. Per quanto riguarda la tossicologia delle particelle, è possibile utilizzare metodi di test in vitro utilizzando sistemi cellulari sia umani che animali. Tuttavia, devono essere selezionati tipi di cellule polmonari appropriati per rappresentare le caratteristiche significative della sua regione corrispondente nel tratto respiratorio. Modelli in vitro fisiologicamente rilevanti che sono in grado di replicare la struttura cellulare naturale e l’architettura tissutale delle parti prossimale e distale del tratto respiratorio sono essenziale per le indagini di nano-tossicologia [74,77]. Considerando la natura complessa dell’architettura del polmone umano, possono essere impiegati vari modelli in vitro per rappresentare le regioni prossimale e distale del tratto respiratorio, tra cui cellule e linee cellulari delle vie aeree umane (ad es. -3 linee cellulari umane) e l’epitelio alveolare (ad esempio, le cellule polmonari umane A549) sono stati impiegati più frequentemente in nano-tossicologia [29]. Inoltre, i macrofagi alveolari sono tra i primi sistemi cellulari che si occupano di materiale inalato che può essere ottenuto sia come colture primarie mediante lavaggio polmonare o linee cellulari [79]. Le NP possono accedere in profondità al polmone distale dove l’epitelio polmonare è composto da due distinti tipi cellulari di tipo alveolare 1 (AE1) e alveolare di tipo II (AE2), che svolgono funzioni essenziali dell’epitelio alveolare. Per rappresentare la natura multicellulare e la struttura complessa della regione alveolare, sono stati riportati approcci promettenti per la costruzione di modelli di tessuto alveolare 3D in vitro [29,80–82].

I metodi in vitro possono essere controllati con precisione; quindi, possono fornire dati di tossicità più riproducibili rispetto ai modelli in vivo, ma richiedono una maggiore standardizzazione [29]. Considerando una delle principali sfide tecniche dei test di tossicità in vitro dei contaminanti aerodispersi, ovvero assomigliare all’esposizione per inalazione in cellule o tessuti in coltura, è stato raggiunto un significativo passo avanti [28,74,77,83-90]. Cellule umane coltivate su membrane porose permeabili esposti a contaminanti aero-dispersi direttamente all’interfaccia aria-liquido (ALI) utilizzando sistemi di camere di esposizione. La tecnica di esposizione diretta, che fornisce uno stretto contatto tra le cellule bersaglio e i contaminanti aero-dispersi, può essere applicata per indagini di nano-tossicologia fornendo informazioni sulla tossicità fisiologicamente rilevanti sulle NP. Al fine di consentire la distribuzione efficiente e omogenea di aerosol fini e ultrafini nelle cellule umane coltivate sulla superficie della membrana , il sistema di camera di perfusione disponibile in commercio di MINUCELL è stato modificato [91]. La deposizione uniforme delle particelle e la dose ben definita sono state ottenute mediante un monitoraggio continuo della distribuzione granulometrica [92]. Per l’esposizione delle cellule bersaglio a NP direttamente all’interfaccia aria-liquido, il sistema di esposizione di Karlsruhe (Vitrocell, Hannover, Germania) è stato implementato [93,94]. Questo sistema era dotato di un’unità di campionamento isocinetico modificata per la raccolta di aerosol dall’aria carica di particelle. Le particelle > 1 μm sono state rimosse prima dell’esposizione utilizzando un campionatore selettivo per dimensioni come un ciclone. È stata inoltre utilizzata una microbilancia a cristalli di quarzo per monitorare la massa depositata per unità di area per determinare la dose accurata raggiunta per le cellule bersaglio. Sono state inoltre apportate modifiche al sistema CULTEX (Vitrocell, Germania) utilizzando tubi di ingresso con un’unità di distribuzione dell’aria a forma di iperboloide costruita in teflon o acciaio inossidabile, fornendo fino all’80% di efficienza di deposizione per NP [83,95]. Più recentemente, il sistema a flusso radiale CULTEX è stato progettato specificamente per l’esposizione delle cellule a particelle micro e nanometriche, implementando analisi di fluidodinamica computazionale (CFD) per confermare una deposizione di particelle efficiente, riproducibile e omogenea [17]. Pertanto, i metodi di esposizione in vitro che soddisfano i requisiti essenziali dei test di tossicità dei contaminanti aerei possono essere applicati parallelamente alle tecniche di monitoraggio dell’aria in tempo reale per la valutazione del rischio tossicologico delle NP.

Gestione del rischio di NPs

La grande diversità di NM ingegnerizzati e il loro grande potenziale per le applicazioni commerciali hanno introdotto sfide significative per la valutazione e la gestione del rischio. Sebbene il quadro di gestione del rischio fornisca un approccio sistematico e scientifico per la caratterizzazione del rischio, l’applicazione di tale quadro ai NM spesso comporta fattori di incertezza significativamente maggiori rispetto ad altri prodotti chimici o farmaceutici. L’Organizzazione internazionale per la standardizzazione (ISO) ha stabilito una serie di rapporti tecnici per fornire un quadro per la valutazione del rischio delle nanotecnologie come ISO/TR12855 e ISO/TR13121 [96,97]. Il successivo rapporto tecnico fornisce un quadro per l’identificazione dei pericoli, la valutazione dei rischi, le opzioni decisionali e la comunicazione dei rischi dei NM fabbricati al fine di proteggere la salute e la sicurezza delle popolazioni esposte, compreso il pubblico in generale, i consumatori e i lavoratori, nonché l’ambiente [97]. Sebbene il quadro di valutazione del rischio non sia univoco per gli NM, il processo si concentra su NP ingegnerizzati utilizzati in ambienti industriali, produzione chimica e applicazioni di prodotti di consumo e sui potenziali rischi legati al rilascio di NM durante il loro ciclo di vita. Questo rapporto tecnico integra i problemi specifici dei NM fabbricati e include l’ammissione dove le informazioni non sono complete, come affrontare le lacune informative e la logica alla base delle decisioni e delle azioni di gestione del rischio. Il processo raccomandato può essere riassunto nella Tabella 3 [97,98].

  • Tabella 3. Quadro di gestione del rischio relativo ai nanomateriali.

Per il processo di valutazione del rischio è necessaria una caratterizzazione completa della NM. Pertanto, è necessario sviluppare diversi profili NM, inclusi profili fisico-chimici, profili di rischio e profili di esposizione [97]. Le proprietà fisico-chimiche uniche dei materiali solidi a livello di nanoscala contribuiscono a importanti limitazioni tecniche. Limitazioni tecniche possono indurre risultati fuorvianti generati da saggi di tossicità convenzionali. Sono state discusse diverse limitazioni rispetto ai test di tossicità delle NP [3]. Ad esempio, le NP possono adsorbire coloranti vitali, micronutrienti di colture cellulari o citochine rilasciate a causa della loro elevata area superficiale e idrofobicità [75,99-102]. Per prevenire un’errata interpretazione dei dati in vitro, ci sono problemi significativi che devono essere affrontati come l’inclusione di rilevanti controlli, valutazione della capacità delle particelle di interferire con i saggi, dispersione delle particelle e utilizzo di approcci sistematici [75]. Considerando gli studi tossicologici e ambientali, potrebbero essere necessari diversi tipi di dati in relazione alle NP, tra cui la caratterizzazione delle particelle, i potenziali effetti negativi, il rilevamento e la quantificazione Mentre la distribuzione delle dimensioni delle particelle è una delle principali caratteristiche fisico-chimiche per gli studi tossicologici sulle NP, altri parametri importanti includono l’area superficiale, la reattività superficiale, l’idro-solubilità, l’agglomerazione, la composizione chimica, la morfologia, il numero di particelle e le concentrazioni di massa [29,38]. Attualmente, le tecniche di imaging ad alta risoluzione come la microscopia elettronica a trasmissione (TEM) e la microscopia elettronica a scansione (SEM) servono come strumenti efficienti per caratterizzare gli NM per quanto riguarda la loro distribuzione dimensionale, morfologia e struttura [10,44,103]. Tuttavia, l’efficiente caratterizzazione e quantificazione di Le NP possono richiedere l’uso di alcune tecniche analitiche insieme che possono complicare l’analisi e la valutazione delle NM [103]. I metodi di campionamento e le tecniche analitiche disponibili potrebbero non essere sufficientemente in grado di quantificare con precisione la concentrazione di NP [38,70,104]. Sono necessari team di ricerca collaborativi e interdisciplinari di nanotossicologi, chimici, ingegneri e scienziati dei materiali per indagare e comprendere le proprietà NM e le relative interazioni biologiche. Mentre è possibile progettare NP con proprietà di superficie desiderabili per applicazioni commerciali e biomediche, gli effetti tossici dei NM possono anche essere minimizzato utilizzando metodi sicuri di progettazione NM come capping o rivestimento di NP [105,106]. Sebbene i TiO2NP non rivestiti inducano fototossicità, non è stata rilevata alcuna fototossicità in un sistema di analisi cellulare a seguito del rivestimento con stabilizzanti idrofobici utilizzati nelle formulazioni di creme solari [107]. Poiché i nanotubi di carbonio, i fullereni e il grafene sono facilmente funzionalizzati in superficie, è stato riportato che la funzionalizzazione covalente con gruppi carbossilici può ridurre la tossicità di questi NM a base di carbonio [105,108,109]. L’uso terapeutico dell’AgNP è vario, dall’odontoiatria, al trattamento del cancro e alle applicazioni virucide ai biosensori nella diagnosi e nell’imaging [110]. Mentre una tossicità cellulare dose-dipendente causata da AgNP e Ag+ nelle cellule derivate dal polmone umano A549, la citotossicità di entrambi i composti d’argento è diminuita significativamente dopo il pre-trattamento con l’antiossidante N-acetil-cisteina [111]. Per la fabbricazione sicura e l’incorporazione di diverse forme di AgNP negli idrogel di collagene, è stato recentemente sviluppato un metodo ancorando le NP a un peptide LL37 tio-modificato [112]. Dopo l’applicazione sottocutanea, non sono stati osservati effetti tossici sulle cellule epiteliali endoteliali umane e della cornea, senza alcuna attivazione significativa dell’interleuchina-6. Per le NP inorganiche che non vengono eliminate dal corpo, una possibile soluzione è indirizzarle agli epatociti per aumentare la clearance epatobiliare [113]. Per ridurre il sequestro di NP da parte del fegato, sono state proposte diverse strategie come la forma, l’elasticità e le modifiche superficiali delle NP. L’obiettivo finale della nano-tossicologia meccanicistica è sviluppare relazioni struttura-attività che possano aiutare la riprogettazione di NM ottimali e sicuri per applicazioni specifiche [3].

Gli standard di esposizione come la qualità dell’aria e gli standard di esposizione sul posto di lavoro sono raccomandati per i contaminanti aero-dispersi; tuttavia, i dati tossicologici attualmente molto limitati rendono difficile stabilire tali linee guida per l’esposizione alle NP. Data la mancanza di solidi profili tossicologici e di esposizione, è necessario attuare la gerarchia delle misure di controllo per la massima protezione della salute umana e dell’ambiente. Sono state inoltre introdotte strategie per valutare le esposizioni professionali non intenzionali alle nanoparticelle [114,115]. L’ISO ha fornito due specifiche tecniche sulle misure di salute e sicurezza sul lavoro rilevanti per i nanomateriali ingegnerizzati [116] e l’uso dell’approccio a banda di controllo (CB) per la gestione del rischio professionale dei nanomateriali ingegnerizzati [117]. Il CB può essere applicato come strategia qualitativa per valutare rischi legati al lavoro dei NM e selezionare le opzioni di controllo [114]. L’OdC applica categorie o fasce di pericoli per la salute che dovrebbero essere combinate con i potenziali di esposizione o scenari di esposizione per prevedere il livello di rischio. La scelta di questo approccio di controllo includerà una considerazione del livello di rischio implicato. Una guida pratica è stata raccomandata per gli igienisti industriali sulla gestione dei rischi professionali associati ai NM ingegnerizzati, fornendo indicazioni sulla conduzione della valutazione dell’esposizione sul posto di lavoro e sui metodi contabili di caratterizzazione del rischio di monitoraggio e sulla descrizione dei criteri per le opzioni di gestione del rischio [115].

Conclusioni

Mentre molti potenziali benefici sono attesi dallo sviluppo e dalla commercializzazione di prodotti NM in tutto il mondo, i rischi associati all’esposizione alle NP sono spesso ignorati a causa della mancanza di informazioni sulla tossicità disponibili. Possono insorgere effetti avversi sia acuti che cronici in seguito all’esposizione a NP e UFP, che vanno dall’infiammazione, all’asma e alla febbre da fumi metallici, alla fibrosi, alla malattia polmonare infiammatoria cronica e alla carcinogenesi [38,42,56]. Tali conseguenze causate da esposizioni non intenzionali o deliberate possono comportare rischi per la salute delle popolazioni esposte. Sebbene le popolazioni lavoratrici impegnate nella ricerca e nella produzione di NP possano avere il maggior potenziale di esposizione, aumentando l’applicazione commerciale dei prodotti NM, si prevede che aumenterà anche il potenziale di esposizione per il pubblico in generale. Le interazioni biologiche e gli effetti tossici delle NP sono associati in modo significativo con le loro proprietà fisiochimiche uniche [12,32,56]. A livello di nanoscala, le caratteristiche fisiche e chimiche, così come gli effetti biologici degli NM, possono essere cambiate significativamente rispetto al materiale identico di particelle più grandi [38]. Pertanto, è probabile che le NP agiscano come particelle di dimensioni molecolari o abbiano proprietà ibride di una molecola e di una particella. Tali nano-proprietà uniche possono rappresentare una sfida importante per la valutazione del rischio [59,103]. Lo sviluppo in rapida espansione e l’applicazione commerciale di NM possono aumentare le potenziali interazioni delle NP con i sistemi biologici, compresa la salute umana. Sono necessarie ulteriori ricerche per esplorare la tossicità delle NP e i loro meccanismi sottostanti per supportare la valutazione del rischio tossicologico come parte integrante dello sviluppo di prodotti basati sulle nanotecnologie [38,118]. L’assorbimento cellulare delle NP e le interazioni cellula-particella sono significativamente determinate dalle proprietà fisico-chimiche delle NP, dalle condizioni sperimentali e di esposizione e dai tipi cellulari [12,61,64,72]. I metodi standardizzati in vitro hanno il potenziale per essere applicati come primo passo verso lo sviluppo del profilo tossicologico delle NP. Ci sono molte incertezze riguardo alla valutazione del rischio di esposizione a NM. Tuttavia, sono state introdotte strategie per valutare e gestire l’esposizione umana non intenzionale alle nanoparticelle, in particolare le esposizioni professionali. In assenza di un’esposizione adeguata e di profili tossicologici, è necessario attuare la gerarchia delle misure di controllo per garantire la protezione della salute umana ed evitare di sottovalutare i potenziali rischi dell’esposizione umana ai nanomateriali.

Ringraziamenti: Gli autori desiderano ringraziare la School of Health and Society, l’Università di Wollongong e la School of Chemistry, l’Università del New South Wales per il loro sostegno a questo progetto di ricerca.
Contributi degli autori: Entrambi gli autori hanno lavorato in modo collaborativo e hanno contribuito in egual modo al completamento di questo articolo.
Conflitti di interesse: Gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi.

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©2016 dagli autori; licenziatario MDPI, Basilea, Svizzera. Questo articolo è un articolo ad accesso aperto distribuito secondo i termini e le condizioni della licenza Creative Commons Attribution (CC-BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).



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