Idrossiclorochina, una panoramica: Parte 1

Storia e proprietà medicinali generali

8 novembre 2021; Articolo di Modern Discontent

L’idrossiclorochina fa parte del discorso covid principale dall’inizio della pandemia, con molti paesi che ne hanno adottano l’uso dall’inizio della pandemia.

Tuttavia, le prove sull’efficacia dell’idrossiclorochina erano oscure e sfortunatamente l’espressione della parola da parte dell’allora presidente Donald Trump ha indotto molti a parlare contro il farmaco.

Ancora più importante, ci sono state ampie segnalazioni di possibile cardio-tossicità con l’uso del farmaco, preoccupazioni che sembravano essere successivamente convalidate da un rapporto su Lancet, una rivista medica di primo piano, che indicava l’inefficacia dell’HCQ contro il COVID e gli effetti collaterali cardiotossici. .

Come molti ormai sanno, il pezzo di Lancet è stato sfatato (probabilmente è una buona idea non mentire sui ricoveri COVID in aree in cui non si è ancora verificato un focolaio), eppure la narrativa sui pericoli dell’HCQ è persistita.

Abbiamo visto molte affermazioni sulla tossicità/inefficacia di diversi farmaci durante la pandemia e, se vogliamo armarci contro qualsiasi forma di disinformazione, dobbiamo avere un’idea generale su questi argomenti.

Quindi qui fornirò una panoramica generale dell’idrossiclorochina ripercorrendo una breve storia, i suoi usi clinici e il suo possibile meccanismo d’azione contro SARS-COV2. Quindi, nel mio articolo Substack a pagamento, discuterò quante delle affermazioni contro HCQ e COVID potrebbero essere esagerate o necessitano di un contesto.

Nota che posso scambiare studi che citano la clorochina invece di idrossiclorochina, ma sappi che HCQ funziona allo stesso modo e gli studi che guardano alla clorochina dovrebbero essere considerati paragonabili a HCQ.

Breve storia

Tratto da Faraone et. al. 2020. Notare le differenze strutturali tra il chinino e i derivati della clorochina. La natura alcalina è fornita dalle ammine (Azoto) presenti nelle strutture.

Prima dell’idrossiclorochina, in molti anni prima, c’era il composto chinino. Il chinino è un alcaloide chinidinico, il che significa che la sua struttura contiene alcuni anelli ciclici contenenti azoto che forniscono la natura alcalina al composto.

La storia dell’uso del chinino abbraccia diversi secoli, con alcune indicazioni del suo uso documentate che risalgono a oltre 400 anni, il che evidenzia davvero la lunga storia dei rimedi naturali usati da molti dei nostri antenati.

Ecco un estratto da Achan et. al. 2011 alludendo alla tradizione dietro l’uso del chinino:

Il chinino, come componente della corteccia dell’albero della china (quina-quina), era usato per curare la malaria fin dal 1600, quando veniva chiamato “corteccia dei gesuiti”, “corteccia del cardinale” o ” corteccia sacra”. Questi nomi derivano dal suo uso nel 1630 da parte dei missionari gesuiti in Sud America, sebbene una leggenda suggerisca un uso precedente da parte della popolazione nativa[2]. Secondo questa leggenda, un indiano con la febbre alta si è perso in una giungla andina. Assetato, bevve da una pozza d’acqua stagnante e scoprì che aveva un sapore amaro. Rendendosi conto che l’acqua era stata contaminata dagli alberi di quina-quina circostanti, pensò di essere stato avvelenato. Sorprendentemente, la sua febbre è presto diminuita e ha condiviso questa scoperta accidentale con i compaesani, che da allora in poi hanno usato estratti della corteccia di quina-quina per curare la febbre[3]. La leggenda della scoperta del chinino accettata in Europa è però diversa e coinvolge la contessa spagnola di Chinchon che, mentre si trovava in Perù, contrasse una febbre che fu curata dalla corteccia di un albero. Tornata in Spagna con la corteccia, introdusse il chinino in Europa nel 1638 e, nel 1742, il botanico Carlo Linneo chiamò l’albero “Cinchona” in suo onore[4].

Immagine di un albero di china, situato in Perù.

Secondo la leggenda, gli effetti antimalarici del chinino derivano dalla corteccia dell’albero di china, ed era usato per fare bevande e consumato per i benefici terapeutici. Fu solo all’inizio del 1800 quando il chinino fu purificato e isolato dalla corteccia dagli scienziati Pierre-Joseph Pelletier e Joseph Caventou, permettendogli di essere somministrato in modo più ampio. Nonostante tutti i suoi benefici, c’erano molte preoccupazioni sulla tossicità del chinino, sebbene il farmaco avrebbe visto un uso diffuso per molti decenni.

Man mano che la scienza nel campo progrediva verso i composti sintetici, gli scienziati tedeschi che lavoravano per Bayer alla fine si imbatterono nel composto clorochina nel 1934, anche se le preoccupazioni sulla sua tossicità accantonarono il composto per quasi un decennio. Si noti che anche se condivide un nome simile al chinino, la struttura è molto diversa, costituita da un’aminochinolina anziché da una struttura di chinidina.

Non sarebbe stato fino alla seconda guerra mondiale che la clorochina iniziò a vedere un utilizzo su larga scala.

Ecco un estratto da Njaria et. al. 2015 che descrive lo scenario:

Nonostante mostri una potente attività antiplasmodiale, questo composto è stato inizialmente trascurato per quasi un decennio a causa di problemi di tossicità nell’uomo. Tuttavia, durante la seconda guerra mondiale, il governo degli Stati Uniti ha sponsorizzato studi clinici che hanno dimostrato il valore terapeutico della clorochina (CQ) come antimalarico e la sua superiorità rispetto ai farmaci esistenti, preannunciando così il suo uso diffuso nel trattamento e nella prevenzione di diverse forme di malaria[2 ,3].

Ed è stato da questo uso diffuso della clorochina profilattica durante la seconda guerra mondiale che ha portato alla scoperta dei suoi effetti immunomodulatori.

Tratto da Ben-Vzi et. al. 2012:

Durante la seconda guerra mondiale, milioni di soldati hanno preso la profilassi antimalarica e l’osservazione che l’antimalarico ha migliorato le eruzioni cutanee e l’artrite infiammatoria dei soldati ha portato al primo studio che ha dimostrato l’efficacia degli antimalarici nel lupus eritematoso sistemico (LES)[4]. Da allora, il ruolo degli antimalarici nelle malattie reumatiche è stato stabilito e oggi il suo uso è diffuso nel LES e nell’artrite reumatoide (AR)[5-7].

Anche ancora, il profilo di tossicità della clorochina era un’area di preoccupazione, sebbene iniziasse a vedere un uso diffuso sia come antimalarico che come immunomodulatore contro il lupus sistemico e l’artrite reumatoide.

Fortunatamente, quasi un decennio (~1955) dopo l’uso diffuso della clorochina è stato creato un nuovo derivato che ha aggiunto un gruppo ossidrile (-OH) alla struttura e ha contribuito a ridurre la tossicità della clorochina di quasi un terzo. Naturalmente, questo composto (con il gruppo ossidrile aggiuntivo) è chiamato idrossiclorochina (AKA Plaquenil).

Sebbene la clorochina veda ancora un certo utilizzo nei tempi moderni, l’idrossiclorochina è stata adottata come uno degli antimalarici e immunomodulatori più utilizzati in circolazione. In effetti, il suo status di uno degli antimalarici più utilizzati gli è valso il soprannome di “medicina essenziale”, secondo l’OMS.

Usi terapeutici

Come abbiamo delineato sopra, l’idrossiclorochina è stata utilizzata prevalentemente come antimalarico e immunomodulatore. Tuttavia, nel corso degli anni sono stati scoperti molti altri possibili usi, sebbene non tutti siano stati pienamente realizzati per l’uso umano su larga scala.

Qui, delineerò principalmente i meccanismi d’azione antivirali e immunomodulatori di HCQ e indicherò come questo svolge un ruolo contro l’infezione da SARS-COV2. Indicherò anche altri possibili usi, sebbene quest’area non sia stata oggetto di ricerche così approfondite, quindi sarà solo una rapida occhiata.

Attività antimicrobica

HCQ esibisce diversi meccanismi antimicrobici, principalmente ostacolando la via endocitica e alterando il modo in cui le cellule assorbono sostanze esogene. La natura debolmente basica di HCQ provoca una cascata di eventi, come l’inibizione del legame virale alle cellule ospiti che impedisce l’assorbimento patogeno. Uno dei principali obiettivi di HCQ sono i lisosomi, che aiutano il metabolismo dei composti cellulari attraverso la degradazione acida che vengono poi esportati per essere espulsi o presentati sulla superficie di una cellula.

Nel caso della SARS-COV2, una delle ipotesi è che l’HCQ possa prevenire la glicosilazione del recettore ACE-II a causa dell’inibizione lisosomiale, e quindi il legame virale verrebbe inibito, sebbene vi siano anche alcuni altri meccanismi possibili (come indicato nella figura sottostante).

Meccanismo proposto per l’attività antivirale dell’idrossiclorochina (HCQ) contro COVID-19 e HIV. HCQ sembra bloccare l’ingresso del virus nella cellula impedendo il legame dei virus al recettore della superficie cellulare e aumentando il pH del fagolisosoma, interrompendo così la fusione del virus con le cellule ospiti. L’HCQ può anche inibire la replicazione dell’acido nucleico, la glicosilazione delle proteine virali, l’assemblaggio del virus, il trasporto di nuove particelle virali, il rilascio di virus e altri processi per ottenere i suoi effetti antivirali[14]. Nello specifico, le attività anti-HIV sono fortemente legate alla modifica post-traduzionale della glicoproteina 120 (gp120). Ciò porta alla perdita delle proprietà immunogeniche di gp120 e riduce l’infettività di nuovi virioni [15,16]. D’altra parte, l’attività antivirale di HCQ contro COVID-19 sembra essere correlata alla sua capacità di modificare la glicosilazione n-terminale di ACE-2, portando a una ridotta interazione tra ACE-2 e Spike e quindi all’infezione cellulare [8].
Preso da Faraone et. al. 2020.

Immunomodulazione

L’inibizione della via endolisosomiale non fornisce solo proprietà antimicrobiche, ma aiuta anche a regolare i disturbi autoimmuni. Inibendo l’attività dei lisosomi, viene ostacolata la presentazione degli autoantigeni MHC di classe II (antigeni che fanno sì che il sistema immunitario di una persona induca una risposta illecita contro se stesso) e quindi non sarebbero presi di mira per la morte cellulare.

Uno degli altri possibili bersagli sono i recettori toll-like (TLR) che sono responsabili dell’attivazione del sistema immunitario innato e della produzione di una risposta proinfiammatoria. Nelle malattie autoimmuni, il rilascio di detriti cellulari può portare all’attivazione della via TLR e produrre la risposta infiammatoria osservata in malattie come il lupus e l’artrite reumatoide.

Ancora una volta, l’HCQ può impedire sia la presentazione dell’antigene che il legame antigenico, entrambi fattori che possono giocare un ruolo nella risposta infiammatoria.

Nella successiva progressione della malattia da SARS-COV2, la replicazione virale è in gran parte sostituita da una risposta immunitaria iperreattiva che porta a una tempesta di citochine e a un’infiammazione sistemica. Qui, si pensava che la somministrazione di HCQ reprimesse la produzione di citochine in modo simile a quello osservato nei disordini autoimmuni. Sfortunatamente, ci sono molte controversie sulla somministrazione di HCQ in questa fase e possibili aritmie cardiache e intervalli QT prolungati da reazioni avverse hanno indotto il campo medico a mettere in discussione l’utilizzo di HCQ contro COVID.

Potenziali effetti cellulari dell’idrossiclorochina durante l’autoimmunità. L’idrossiclorochina (HCQ) può interferire con l’attivazione immunitaria a vari livelli cellulari inibendo vari processi immunitari innati e adattativi.
Durante l’autoimmunità, i detriti cellulari possono attivare le vie di segnalazione del recettore Toll-like 7 (TLR7) e TLR7 nelle cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC) e in altre cellule immunitarie presentanti l’antigene (APC), inclusi monociti, macrofagi e cellule B, con conseguente attivazione di molteplici tipi di cellule e secrezione di varie citochine proinfiammatorie. Nelle APC, l’idrossiclorochina interferisce potenzialmente con il legame del ligando TLR7 e TLR9 e la segnalazione TLR (attraverso l’inibizione lisosomiale e la riduzione della segnalazione MyD88), che inibisce l’attivazione cellulare mediata da TLR e la produzione di citochine. Nelle APC, come pDC e cellule B, questo farmaco inibisce anche l’elaborazione dell’antigene e la successiva presentazione dell’MHC di classe II alle cellule T, prevenendo l’attivazione delle cellule T, la differenziazione e l’espressione di molecole costimolatrici (come CD154) e riducendo anche la produzione di citochine (come IL-1, IL-6 e TNF) da parte sia dei linfociti T che dei linfociti B. BAFF, fattore di attivazione delle cellule B.

Preso da Schrezenmeier et. al. 2020.

Altri usi terapeutici

È stato indicato che HCQ ha molti altri usi terapeutici. Anche se non saranno descritti in dettaglio qui (poiché non sono stati completamente studiati nella stessa misura delle azioni antimicrobiche e immunomodulatorie) fornirò una breve panoramica. Si noti che la maggior parte di queste informazioni sarà derivata dai seguenti documenti:

  • Ben-Zvi et. al. 2012
  • Kalia et. al. 2007
  • Faraone et. al. 2020
  • Diabete: l’HCQ sembra avere un effetto ipoglicemizzante e gli studi indicano che la sua somministrazione, insieme all’insulina, può portare a una riduzione dei livelli di emoglobina glicata. Sebbene ci possano essere alcuni benefici nell’uso di HCQ per il diabete militus, i trattamenti attuali sembrano essere efficaci, quindi potrebbe non esserci alcun motivo per il suo uso per il diabete.
  • Cardioprotezione: si potrebbe pensare che un farmaco demonizzato per una possibile cardiotossicità non abbia un effetto protettivo sul cuore, eppure ci sono alcuni studi che suggeriscono che l’HCQ potrebbe essere cardioprotettivo. Le persone con diagnosi di artrite reumatoide tendono a soffrire di complicazioni cardiache dovute alla malattia, ai farmaci o ad altre comorbidità. L’HCQ sembra ridurre i biomarcatori lipidici (livelli di colesterolo, LDL e trigliceridi) in coloro che soffrono di AR, suggerendo possibili benefici protettivi contro gli eventi cardiovascolari avversi.
  • Antitrombotico: HCQ e altri derivati ​​della clorochina sembrano ostacolare l’aggregazione piastrinica e ridurre la formazione di trombi, indicando un possibile utilizzo per malattie come la sindrome da antifosfolipidi (APS), sebbene i meccanismi non siano stati completamente chiariti.
  • Antitumorale: l’aumentata permeabilità dei lisosomi da parte dell’HCQ può sensibilizzarli ai trattamenti contro il cancro come la radioterapia e la chemioterapia, fornendo così un possibile meccanismo d’azione antitumorale. La radioterapia può diventare più efficace a causa dell’aumentata permeabilità della membrana delle cellule tumorali, mentre i chemioterapici possono essere bloccati dall’essere esportati dalle cellule tumorali e quindi un accumulo di una terapia può aumentarne la potenza.

Effetti collaterali

Alle dosi tipiche, l’HCQ tende ad essere relativamente sicuro e non ci sono eventi avversi gravi. Tuttavia, a dosi più elevate o in alcuni gruppi con altre comorbidità, possono verificarsi retinopatia e cardiotossicità.

Ecco un’idea generale dei possibili eventi avversi, anche se si noti che ci sono molte ragioni sottostanti per cui tali eventi possono manifestarsi.

Come indicato in un estratto da Ben-Zvi et. al. 2012:

Gli antimalarici sono controindicati nell’ipersensibilità nota e nei pazienti con anamnesi di retinopatia. Presa in dosi adeguate, la clorochina è un farmaco straordinariamente sicuro; tuttavia, il suo margine di sicurezza è ristretto e una singola dose di 30 mg/kg può essere fatale [94]. Si deve usare cautela nei pazienti con disturbi neuromuscolari come la miastenia grave e nei pazienti con disturbi psicotici. I pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato devono essere attentamente monitorati per l’emolisi, sebbene ciò sia estremamente raro alle dosi terapeutiche.

La tossicità acuta della clorochina si riscontra più frequentemente quando dosi terapeutiche o elevate vengono somministrate troppo rapidamente per via parenterale. Le manifestazioni tossiche riguardano principalmente il sistema cardiovascolare e il sistema nervoso centrale (SNC). Gli effetti cardiovascolari comprendono ipotensione, vasodilatazione, soppressione della funzione miocardica, aritmie cardiache ed eventuale arresto cardiaco. Gli effetti collaterali sul SNC possono includere confusione, convulsioni e coma. Dosi di clorochina utilizzate per la terapia orale dell’attacco acuto di malaria e per le malattie reumatiche e della pelle possono causare disturbi gastrointestinali, cefalea, disturbi visivi, orticaria e prurito. L’uso prolungato può occasionalmente causare mal di testa, visione offuscata, diplopia, confusione, convulsioni, eruzioni cutanee lichenoidi, sbiancamento dei capelli, allargamento dell’intervallo QRS e anomalie dell’onda T. Queste complicazioni sono rare e di solito scompaiono subito dopo la sospensione del farmaco. Sono stati riportati rari casi di emolisi e discrasie ematiche [95]. La clorochina può anche causare lo scolorimento del letto ungueale e delle mucose [96].

Idrossiclorochina come farmaco dalle mille sfaccettature

L’uso di derivati del chinino e della clorochina abbraccia molti decenni, fornendo una finestra sulla lunga e consolidata storia di questi farmaci antimalarici. L’idrossiclorochina non solo mostra effetti antimicrobici e immunomodulatori, ma può essere utilizzata anche per altre malattie come i disordini metabolici e il cancro.

L’attività ad ampio spettro di HCQ indica perché è stato visto come un potenziale candidato contro SARS-COV2 e la sua ampia accessibilità lo renderebbe un candidato eccezionale contro il virus. Come vedremo nel mio prossimo post, i dati su HCQ e SARS-COV2 sono molto oscuri e richiederebbero alcune indagini.

Citazioni
  1. Mehra et. al. 2020. Retraction—Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Taken from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7274621/
  2. Schrezenmeier et. al. 2020. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Taken from https://www.nature.com/articles/s41584-020-0372-x
  3. Achan et. al. 2011. Quinine, an old anti-malarial drug in a modern world: role in the treatment of malaria. Taken from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3121651/
  4. Njaria et. al. 2015. Chloroquine-containing compounds: a patent review (2010 – 2014). Taken from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7103710/
  5. Ben-Zvi et. al. 2012. Hydroxychloroquine: From Malaria to Autoimmunity. Taken from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7091063/
  6. Faraone et. al. 2020. Recent Clinical and Preclinical Studies of Hydroxychloroquine on RNA Viruses and Chronic Diseases: A Systematic Review. Taken from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7696151/
  7. Kalia et. al. 2007. New concepts in antimalarial use and mode of action in dermatology. Taken from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7163426/

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