Idrossiclorochina Parte II-1

Prove come trattamento contro SARS-COV2

8 novembre 2021; articolo di Modern Discontent

Qui, entrerò più in dettaglio sull’idrossiclorochina come terapia contro SARS-COV2. Ciò includerà alcuni meccanismi d’azione più specifici, attività in vitro, associazione con zinco e azitromicina e l’esame delle prove in un contesto clinico.

Sebbene la maggior parte degli studi con HCQ l’abbia guardato in coppia con l’azitromicina o da solo, i dati clinici che saranno inclusi guarderanno principalmente alle doppie terapie (con azitromicina o zinco) poiché la maggior parte dei sostenitori dell’uso di HCQ sostiene che l’integrazione con zinco è vitale per il suo antivirale attività.

Meccanismi di azione contro SARS-COV2

Come ho precedentemente evidenziato, l’idrossiclorochina sembra funzionare sia mirando ai lisosomi che suscitando proprietà antivirali lì, oltre a funzionare come immunomodulatore e ridurre la tempesta di citochine che si forma nella successiva progressione della malattia.

Tuttavia, sembra che ci possa essere un altro obiettivo per l’idrossiclorochina. Sebbene l’obiettivo principale con il legame del recettore abbia esaminato le dinamiche tra la proteina spike del virus e il recettore ACEII, la particella virale SARS-COV2 molto probabilmente richiede l’assistente di altre strutture membranose dell’ospite per facilitare l’attaccamento e l’ingresso del virus.

Un gruppo che sembra essere responsabile è chiamato acido sialico contenente glicoproteine ​​(proteine ​​che contengono carboidrati) e gangliosidi (lipidi legati agli zuccheri), e sembra che sia la clorochina che l’idrossiclorochina possono legarsi a queste glicoproteine/gangliosidi e inibire il legame della SARS -La proteina spike di COV2.

Modellazione al computer condotta da Fantini et. al. 2020 suggerisce che sia la clorochina che l’idrossiclorochina condividono motivi molecolari simili a parti della proteina spike di SARS-COV2. Sembrando simili alle parti della proteina spike che possono essere responsabili del legame ai gangliosidi delle cellule ospiti, CQ e HCQ possono essere in grado di legarsi a questi gangliosidi e inibire il legame della proteina spike stessa.

Fig. 8. Doppio riconoscimento dei gangliosidi e dell’enzima di conversione dell’angiotensina-2 (ACE-2) da parte della proteina spike (S) di SARS-CoV-2. La proteina virale mostra due domini distinti, le cui punte sono disponibili per tipi distinti di interazioni. Il dominio di legame al recettore si lega al recettore ACE-2 e il dominio N-terminale (NTD) si lega al dominio ricco di gangliosidi della membrana plasmatica. Zattere lipidiche, che sono domini di membrana arricchiti in gangliosidi (in giallo) e colesterolo (in blu), forniscono una perfetta interfaccia attraente per posizionare adeguatamente la proteina S virale nella prima fase del processo di infezione. Questi studi di modellazione strutturale e molecolare suggeriscono che i residui di amminoacidi 111-162 del NTD formano un dominio funzionale legante i gangliosidi, la cui interazione con le zattere lipidiche può essere efficacemente prevenuta dalla clorochina e dall’idrossiclorochina.
Tratto da Fantini et. al. 2020. La proteina spike di SARS-COV2 può anche impegnarsi nel legame con le strutture membranose della cellula ospite, indicando l’importanza di altre strutture per l’attaccamento e l’ingresso del virus.
Fig. 9. Meccanismo d’azione dell’idrossiclorochina (CLQ-OH). Il dominio N-terminale (NTD) legato a GM1 è stato sovrapposto a GM1 in interazione con due molecole CLQ-OH. I modelli mostrano solo il NTD ed entrambe le molecole CLQ-OH (non GM1, per migliorare la chiarezza). (a,b) L’anello aromatico di F-135 (in rosso), che si sovrappone al ciclo del glucosio di GM1, si sovrappone agli anelli aromatici CLQ-OH (in verde) che si legano anche a GM1 tramite un meccanismo di impilamento CH-π. Il residuo N-137 del NTD interagisce con il residuo N-acetilgalattosamina di GM1, ma questa interazione non può avvenire in presenza di CLQ-OH poiché questa parte di GM1 è totalmente mascherata dal farmaco. (c,d) Sovrapposizione della superficie di NTD (in viola) con le due molecole di CLQ-OH legate a GM1, che illustra l’impossibilità sterica che impedisce il legame di NTD a GM1 quando entrambe le molecole di CLQ-OH stanno già interagendo con il ganglioside.
Tratto da Fantini et. al. 2020. Il ganglioside GM1 mostra il legame sia dell’HCQ (etichettato CLQ-OH nella figura) che della proteina spike. Le immagini in basso indicano che il legame di HCQ a questi gangliosidi inibisce il legame e l’attaccamento della proteina spike di SARS-COV2
.

Sfortunatamente, questo studio si basava su modelli informatici, il che significa che questo meccanismo d’azione potrebbe non verificarsi effettivamente in vitro o in modelli animali. Tuttavia, i ricercatori hanno indicato una maggiore affinità di legame di HCQ rispetto a CQ, che è correlata alla presunta maggiore efficacia di HCQ. Quindi questo indica un altro possibile meccanismo d’azione di HCQ, uno che potrebbe essere specifico dell’ingresso virale di SARS-COV2 nelle cellule ospiti.

Una storia di doppie terapie: zinco e azitromicina

I commenti sull’HCQ di solito non riguardavano il farmaco da solo, ma di solito erano associati a un altro composto, il minerale Zinco o l’antibiotico Azitromicina. Qui, daremo un’occhiata a entrambi ed esamineremo i loro meccanismi d’azione.
HCQ e Zinco

Lo zinco è noto per avere proprietà antivirali, ma soprattutto sembra essere molto efficace contro le malattie respiratorie. Ci sono anche alcune prove che lo zinco potrebbe essere efficace contro SARS-COV2.

Come notato in una recensione di Skalny et. al. 2020:

In particolare, è stato dimostrato che i cationi Zn2+, specialmente in combinazione con lo ionoforo Zn piritione, inibiscono l’attività della RNA polimerasi SARS-coronavirus (RNA polimerasi RNA dipendente, RdRp) diminuendo la sua replicazione (39). Questi importanti risultati dimostrano che lo Zn2+ può essere considerato il particolare agente antivirale nel trattamento del COVID-19. Da notare che recenti studi hanno indicato l’efficienza dell’attività antivirale della clorochina come trattamento di COVID-19 (40), sebbene i meccanismi intimi della sua attività antivirale richiedano ulteriori indagini (41). Precedenti scoperte dimostrano che la clorochina è uno ionoforo di zinco che aumenta il flusso di Zn2+ nella cellula (42). Inoltre, gli autori propongono anche che l’afflusso di zinco mediato dalla clorochina possa essere alla base dell’attività antitumorale del composto (42). Allo stesso modo, è stato ipotizzato che l’aumento della concentrazione intracellulare di Zn2+ da parte della clorochina possa anche mediare il suo effetto antivirale contro SARS-CoV-2. In questa prospettiva, l’integrazione di zinco senza clorochina potrebbe avere effetti positivi simili senza effetti collaterali negativi del trattamento con clorochina (43). Ipoteticamente, tale effetto può essere osservato anche utilizzando altri ionofori di zinco come la quercetina e l’epigallocatechina-gallato (44) con tossicità sostanzialmente inferiore, sebbene siano necessari studi clinici supportati da studi sperimentali in vitro per supportare questa ipotesi.

Un altro approccio correlato allo Zn alla modulazione di COVID-19 può includere il targeting degli ioni Zn nella struttura delle proteine ​​virali. In particolare, è stato dimostrato che il rilascio di Zn2+ indotto dal disulfiram dalla proteasi simile alla papaina in MERS-CoV e SARS-CoV determina la destabilizzazione delle proteine ​​(45). In considerazione della presenza di simili siti critici contenenti Zn, i farmaci eiettore di Zn (ad es. disulfiram) possono essere considerati potenziali agenti antivirali (46) e componenti della strategia di ossidazione mirata nel trattamento anti-SARS-CoV-2 (47).

Come indicato sopra, l’HCQ è considerato uno ionoforo dello zinco, il che significa che l’HCQ può svolgere un ruolo più passivo aiutando a facilitare il movimento dello zinco nelle cellule infette. Livelli maggiori di zinco possono suscitare una maggiore attività antivirale contro SARS-COV2.

Questa evidenza è supportata da uno studio in vitro di Xue et. al. 2014, in cui sono stati raggiunti maggiori livelli di Zinco intracellulare con la co-somministrazione con CQ.

Tratto da Xue et. al. 2014. I test in vitro indicano un maggiore aumento dell’assorbimento di zinco quando associato a uno ionoforo. Sebbene lo studio abbia utilizzato CQ, lo stesso effetto dovrebbe verificarsi con HCQ.

Ciò può indicare un effetto sinergico in cui HCQ può suscitare effetti antivirali in combinazione con lo zinco.

Sfortunatamente, gli studi clinici con HCQ e zinco sembrano essere discontinui.

Prove cliniche sullo zinco

In uno studio condotto da Carlucci et. al. Nel 2020 una terapia combinata di Zinco con HCQ porta a migliori risultati per i pazienti ospedalizzati rispetto a quelli che hanno assunto HCQ da solo.

Tabella 3. Confronto degli esiti ospedalieri categoriali. I dati sono rappresentati come N (%). I valori di P sono stati calcolati utilizzando la regressione logistica o la regressione logistica multivariata aggiustando per il ricovero del paziente dopo il 25 marzo come variabile categoriale. P <0,05 è stato ritenuto significativo. N è stato specificato per le analisi dei sottogruppi. L’unità di terapia intensiva è abbreviata in ICU

Dimesso a casaICU necessariaVentilazione invasiva necessariaSpirato/ospizioSpirato/ospizio*Spirato/ospizio
Zinc
N=411
317 (77.1 %)38 (9.2 %)29 (7.1 %)54 (13.1 %)28 (73.6 %)
N=38
26 (6.9 %)
N=373
No Zinc
N=521
356 (68.3 %)82 (15.7 %)62 (11.9 %)119 (22.8 %)61 (74.4 %)
N=82
58 (13.2 %)
N=439
Rapporto di probabilità1.560.5450.5620.5110.9640.492
Intervallo di confidenza del 95%1.16–2.100.362–0.8210.354–0.8910.359–0.7260.401–2.310.303–0.799
valore P0.0030.0040.014<0.00010.9340.004
Rapporto di probabilità rettificato1.530.7330.8040.5591.030.449
Intervallo di confidenza del 95% rettificato1.12–2.090.471–1.140.487–1.330.385–0.8110.404–2.640.271–0.744
Valore P rettificato0.0080.1680.3960.0020.9470.002
* Dopo aver escluso tutti i pazienti non in terapia intensiva.
† Dopo aver escluso tutti i pazienti in terapia intensiva.

Tuttavia, uno studio condotto da Abd-Elsalam et. al. Il 2020 ha indicato che non vi era alcuna significatività statistica tra un gruppo trattato con la terapia combinata Zinco/HCQ rispetto al solo HCQ.

Tabella 3 Decorso clinico ed esiti dei due gruppi

Corso clinicoZinco gruppo 1
(n= 96)
Media ± SD
Senza zinco
gruppo (n= 95)
No. (%)
Media ± SD
valore p
Durata della degenza in giorni13.51 ± 5.34 No. (%)14.01 ± 6.26 No. (%)0.553
Recupero dopo 28 giorni76 (79.2)74 (77.9)0.969
Necessità di ventilazione meccanica4 (4.2)6 (6.3)0.537
Destino
– Sopravvissuti91 (94.8)90 (94.7)0.986
– Deceduti5 (5.2)5 (5.3)
*n, numero; SD, deviazione standard
Tratto da Abd-Elsalam et. al. 2020 . Non è stata trovata alcuna riduzione significativa della durata dell’ospedalizzazione e della morte.

Una cosa da notare è che questi studi sono stati condotti in un ambiente ospedaliero e, a quel punto, l’uso di terapie antivirali potrebbe non essere efficace quanto il trattamento precoce (come suggeriscono molti sostenitori dell’HCQ/Zinco). Questo, ancora una volta, può indicare maggiormente l’idea che il trattamento precoce può essere molto più vantaggioso rispetto a quando viene utilizzato in un ambiente ospedaliero, sebbene sia difficile trovare un trattamento precoce/studi profilattici.

HCQ e azitromicina

L’azitromicina è un antibiotico macrolide che viene utilizzato per colpire i ribosomi batterici durante un’infezione e il suo uso con COVID potrebbe derivare da una preoccupazione per le infezioni secondarie che possono insorgere durante la successiva progressione della malattia COVID. Tuttavia, sembra che il suo meccanismo d’azione possa essere basato più su un effetto sinergico con HCQ. Più specificamente, entrambi sembrano svolgere un ruolo importante in un processo chiamato intrappolamento ionico.

Molti gruppi funzionali di composti possono presentare proprietà acide o basiche. Di solito, a questi gruppi funzionali viene assegnato un valore pKa, che indica il potenziale del gruppo di agire come un acido, e viene solitamente utilizzato come confronto con il pH ambientale (livelli acidi di soluzione/ambiente).

Ad esempio, gli acidi carbossilici tendono ad avere valori di pKa intorno a 4-5 mentre le ammine tendono ad avere valori di pKa intorno a 9.

Quando si tratta dei nostri corpi, che hanno un pH leggermente superiore a 7 (~7,4), lo chiamiamo pH fisiologico e aiuta a determinare se determinati composti si comportano o meno come acidi o basi nel nostro corpo (si noti che il 7.4 è un numero generico; regioni come lo stomaco avranno un pH molto più basso).

Una buona regola pratica quando si confronta pKa con il pH è quindi:

  • pKa < pH: in questo caso il gruppo funzionale rimane “protonato” (mantiene il suo atomo di idrogeno)
  • pKa > pH: in questo caso il gruppo funzionale diventa “deprotonato” (un atomo di idrogeno viene rimosso dal gruppo)

Perché tutto questo è importante? Ho indicato che l’HCQ e i suoi derivati ​​tendono a colpire i lisosomi, che sono altamente acidi. Quello che sembra accadere è che HCQ, con diversi gruppi amminici (pKa ~ 9) agirà come base all’interno dei lisosomi (pH ~ 5) e aumenterà il pH ambientale, rendendo il lisosoma inutilizzabile. Ancora più importante, quando HCQ entra in un lisosoma e diventa protonato, non può andarsene (le molecole cariche hanno difficoltà a muoversi attraverso le membrane), il che significa che HCQ è essenzialmente “intrappolato” all’interno del lisosoma a causa della sua natura ionica (quindi intrappolamento ionico).

Sembra che sia l’azitromicina che l’HCQ siano in grado di impegnarsi nell’intrappolamento ionico, come ipotizzato da Derendorf, H. 2020.

Fig. 1. Strutture chimiche dell’idrossiclorochina e dell’azitromicina. I cerchi indicano gli azoti basici sensibili al pH.
Fig. 2. Concetto di intrappolamento ionico lisosomiale. I composti basici sono in equilibrio tra una forma sindacalizzata meno polare (B) che può facilmente attraversare le membrane e una forma protonata polare (BH + ) che non può attraversare facilmente le membrane. Quando il farmaco sindacalizzato entra nell’ambiente acido di un lisosoma, sarà protonato e “intrappolato” nel lisosoma poiché la forma protonata BH + non può facilmente diffondersi nel citosol. Di conseguenza, elevate concentrazioni del composto possono accumularsi nei lisosomi.
Tratto da Derendorf, H. 2020. Sia l’HCQ che l’azitromicina contengono residui leggermente basici. A pH fisiologico, possono essere deprotonate (B) e sono in grado di entrare in un lisosoma. Successivamente, l’ambiente acido protona (BH+) entrambe le strutture e impedisce alla struttura di spostarsi all’esterno del lisosoma.

E un meccanismo simile è stato proposto da Scherrmann, J. M. 2020, tranne che è stato accennato al fatto che l’assorbimento di azitromicina può anche essere regolato da una proteina trasportatrice chiamata ABCB1 e che l’assorbimento di azitromicina può aiutare a facilitare l’assorbimento di HCQ (enfasi mia):

Per riassumere, l’ABCB1 intracellulare potrebbe rappresentare un potente bersaglio per potenziare le attività antivirali e antinfiammatorie delle aminochinoline quando substrati ABCB1 lisosomotropici come l’azitromicina o la ciprofloxacina sono combinati. Questo potrebbe spiegare perché la strategia di associazione porta a un’apparente rapida eliminazione del virus e a un migliore beneficio clinico rispetto all’uso della sola aminochinolina (1). Inoltre, queste osservazioni giustificano la somministrazione di bi-terapia nella fase iniziale della malattia o per uso profilattico, cioè quando il virus si distribuisce all’interno delle cellule bersaglio della malattia, come le cellule epiteliali polmonari. Le valutazioni sperimentali di questo ipotetico ruolo di ABCB1 potrebbero essere facilmente studiate utilizzando entrambi i modelli cellulari in vitro attualmente utilizzati con SARS-CoV-2 e ampiamente sviluppati per il trasporto di ABCB1 (19,20,46,50). Inoltre, la co-localizzazione riportata di ABCB1 con altri ABC sulle membrane lisosomiali, come ABCG2, ABCC1 e ABCC2 potrebbe anche ampliare questo campo di indagine sperimentale per quanto riguarda il loro possibile coinvolgimento nell’attività di questi farmaci lisosomotropici (51).

Studi clinici sull’azitromicina

Alcuni dei primi studi clinici segnalati sulla combinazione HCQ/azitromicina provenivano dalla Francia. In uno studio (Gautret et. al. 2020) l’uso sia di HCQ che di azitromicina ha portato a una significativa diminuzione dei livelli virali rispetto al placebo, sebbene questo studio avesse una piccola dimensione del campione (N=42) ed era un open-label, prova non randomizzata. Un’altra analisi retrospettiva condotta da Lagier et. al. 2020 ha indicato che il trattamento precoce con HCQ/Azitromicina porta a esiti clinici migliori e a una clearance virale più rapida. Questi risultati sono stati visti anche in Million et. al. 2020 con migliori esiti clinici e ridotta mortalità nel gruppo trattato con la terapia di combinazione.

Questi primi risultati si sono rivelati molto promettenti e hanno anche evidenziato che il trattamento precoce svolge un ruolo fondamentale nel miglioramento dei risultati.

Tuttavia, i dati complessivi potrebbero non essere così chiari.

Una meta-analisi condotta da Fioret et. al. Il 2021 ha indicato che l’utilizzo di HCQ non ha portato a risultati migliori statisticamente significativi e che la terapia combinata ha effettivamente portato a un aumento della mortalità.

Uno degli articoli più citati sull’uso di HCQ/Azitromicina è stato riportato da Cavalcanti et. al. 2020, in cui ai pazienti ospedalizzati è stato somministrato solo HCQ, in combinazione con azitromicina, o è stato somministrato placebo. I risultati hanno indicato che né l’HCQ da solo né in combinazione con l’azitromicina portano a risultati clinici migliori 15 giorni dopo la somministrazione. Si noti che questo studio era in aperto e che i criteri di inclusione avevano un ampio margine di accettazione (i partecipanti potevano essere risultati positivi fino a 14 giorni prima della sperimentazione).

Figura 1. Stato dei pazienti al giorno 15.
L’outcome primario era lo stato clinico valutato a 15 giorni secondo una scala ordinale a sette livelli. I punteggi della scala sono stati definiti come segue: un punteggio di 1 indica non ricoverato senza limitazioni di attività; 2, non ricoverati ma con limitazioni di attività; 3, ricoverato in ospedale e non ricevendo ossigeno supplementare; 4, ricoverato in ospedale e ricevendo ossigeno supplementare; 5, ricoverato e ricevendo un’integrazione di ossigeno somministrata da una cannula nasale ad alto flusso o ventilazione non invasiva; 6, ricoverato e ricevente ventilazione meccanica; e 7, morte. Le percentuali indicate sono state arrotondate a numeri interi.
Tratto da Cavalcanti et. al. 2020, che non indica una riduzione significativa dei ricoveri ospedalieri e dei decessi con un trattamento combinato HCQ/azitromicina. Si noti che il tempo di reclutamento per questo studio è stato più lungo della media (14 giorni).

Continua …

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